心肌食物人造纤维化是之多大脑皮肤疾病不当效果的核心影响，现今匮乏单独面对成食物人造纤维体细胞的特殊进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这不仅阐述了心肌氯纶化的新一代 发生制度，还察觉到好几回款已将建药物剂量的新种类，为此数学难题受到了攻克性完成设计方案。

探究导致

01、主导靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中特女性朋友提升

研究通过S-亚硝基化呈现蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方式于CFs、心肌癌细胞中未查重到，成了主导研究分析群体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，否认NO是突显特征。这些察觉初次清楚SNO-PKM2是心肌人造纤维化的特男人突显蛋清，为系统研究分析选择关键靶点。

图1 SNO-PKM2在心房棉纤维化的过程 中提升

02、体现位点

Cys49和Cys326是根本用途位点

经过高效液相色谱-并联电阻计算质谱分析一下，精准度监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖关健位点。功效检验凸显，沉默无言内源性PKM2后，经过表达出方法Cys49/326S双突然变化体（MUT）可完整传导AngII介导的SNO-PKM2身高，并减弱CFs提高标志的意思物α-SMA表达出方法，且不危害基线情况下下PKM2的四聚化和酶灵活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化时有发生在Cys49/326位点

03用途效果

SNO-PKM2减缓PKM2几丁质酶驱动安装CFs启用

构成分享提示Cys49和Cys326处于PKM2催化反应构成域，修饰语后简单减轻PKM2酶亲水性酶类，受损其高亲水性酶类四聚体构成（双突变的体可医治）。特点上，SNO-PKM2完成压制PKM2，触发糖酵解阻碍、磷酸戊糖方法激活开通的基础代谢重源程序，互相造成 线粒体耗氧率减轻、ROS增大、膜电势找不到，以后引领CFs分裂繁殖及向肌成植物纤维神经细胞两极分化。心衰病患者心肌集体中PK酶亲水性酶类为显著达不到供体，证实了某一特点变动。

图3 SNO-PKM2推动心理成玻璃纤维材料上皮受损细胞向肌成玻璃纤维材料上皮受损细胞两极分化

04、原子核体制

GSN根据条件动力线粒体过重瓦解

借助天然免疫共结晶融入在一起质谱定量分析，需求出与PKM2间接功效的凝溶胶血清质（GSN）为关键河流下游氧分子。调查表明，AngII刺激性后，PKM2与GSN融入在一起减小，GSN与干劲相关内容血清质1（DRP1）融入在一起增强学习。工作机制上，SNO-PKM2借助减小PKM2四聚化，脱离GSN，提高网站DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运送，致使线粒体过量裂开，后面促活CFs。敲低GSN或克制CaMKII可阻绝该具体步骤，对抗食物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依懒性方法介导DRP1的线粒体转位

5、机体印证

PKM2敲除越来越重仟维化，甲基化体可救回

引入CFs特男人PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC整形手木后发现了：cKO小鼠肝脏缩紧/舒张工作衰退（EF、FS拉低，E/E’增大），心肌肥大、胶原的堆积可观增添，印证CFs中PKM2不足加料合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO驱散型PKM2双基因变异体后，可以达到病检表型均可观大逆转，而转染天然的型PKM2暂无疗效，此外心肌阻止中SNO-PKM2质量、线粒体分列层度恢复功能健康。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠会发生二尖瓣肥大和二尖瓣仟维化

06、治疗方法提升空间

mitapivat残留量根据性排解棉纤维化

离体测试报告显示信息，mitapivat药量依赖关系性提高PKM2吸附性，减轻棉纤维棉化象征物传达；内部测试报告中，TAC小鼠带来mitapivat（10/50mg/kg，日常 多次）后，心理系统、心肌肥大及棉纤维棉化均相关性改变（P<0.0001），高药量可致EF、FS相当很正常水平面。与此同时，mitapivat还具有防（TAC后可以给药）和医治（TAC后2周给药）效用，且无凸显肝肺肾副效用。

图6 mitapivat预外理避免了TAC诱导型的心肌纤维棉化和心血衰弱

散文个人总结

本调查第一次 体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌仟维棉棉化”的详细完整工作机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌呈现，实现治理和改善其活性氧与四聚化、干涉GSN主动反应，带动DRP1介导的线粒体频繁裂变，最中刺激卡CFs。PKM2刺激卡剂（针对是mitapivat）可阻绝某病理信号通路，有效性化解仟维棉棉化。mitapivat已新批药学试验使用，很安全可靠性清晰明确，还有机会更快持续推进至心肌仟维棉棉化药学试验调查，为某些不足靶向疗法开展的疾患作为新攻略 。

拜谱总结ppt

该探究首先阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1径路驱使线粒体过度的裂变，终于激发卡心肌成钎维癌细胞带来心肌钎维化；FDA应用食用的药物mitapivat可能够 激发卡PKM2中医该径路，为心肌钎维化可以提供新治疗方法策略。

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参考价值专著

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.